• MED 3D打印技术为药物程序化控制释放这一目标提供了实现手段。• MED规模化产线的产能已能满足重磅药物全球供应的需求，目前可达到几千万片的年产能规模，未来还有进一步放大的潜力。
• 三迭纪已成为全球3D打印药物领域专利布局最完整且申请数量最多的机构。
有没有想过药片生产也能像蛋糕裱花一样，通过“五花八门”的原辅料层层堆叠，就能做出“随心所欲”的形状和结构？
有没有想过药代动力学曲线也能根据临床需求自由设计，一次给药出现多个峰值，或者是，药物在特定时间或到达胃肠特定部位时血药浓度才开始上升？
技术平台型公司三迭纪正在尝试运用其首创的药物3D打印技术，将上述科学假想化为现实。全球已知公开进入FDA注册申报阶段的第二款和第三款3D打印药物产品，均来自三迭纪公司。
药物3D打印本质上与3D打印类似。3D打印采用“分层打印，逐层叠加”的增材制造方式。药物3D打印也同样可依据计算机模型，实现固体制剂内部结构灵活构建，同时还赋予药物生产数字化属性——这是3D打印制药与传统制药最大的区别。因此，药物3D打印被认为是制药技术的底层革命。其让制药从自动化走向数字化，今后还有望从数字化走向智能化，这将为药片结构设计复杂度提升、个性化给药和按需制造等创造基础条件。若用汽车行业类比，药物3D打印类似于燃油车向新能源汽车的转型，其带来的不仅是动力来源的改变，更是汽车应用和出行方式的重构，随着自动驾驶等成为可能，汽车也从单纯的交通工具转变为新的移动空间。国内外已有多家企业参与3D打印制药技术的探索和开发，并形成各自不同的技术路线。比如，材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术和光聚合固化技术，这4种3D打印技术都被尝试应用于制药（各技术的特点及应用场景详见下图）。
药物3D打印技术分类 来源|《药物3D打印行业报告》沙利文
三迭纪首创的基于挤出原理的热熔挤出沉积（MED，Melt Extrusion Deposition）技术，是一条与其他公司均不相同的药物3D打印技术路线。该技术在药片生产时，可直接将粉末状的原辅料混匀熔融成可流动的半固体，再以高精度挤出，层层打印成型，因此适用于具有复杂内部三维结构药物制剂的生产制造。三迭纪的3D打印药物研发目标是实现药物程序化控制释放，即文章开头提到的药代动力学曲线按需设计，MED 3D打印技术为这一目标实现提供了重要基础。根据三迭纪创始人、首席执行官成森平博士介绍，三迭纪MED 3D打印技术可以帮助拓宽药物缓控释的应用范围边界。三迭纪基于“剂型源于设计”的理念，其依据治疗需要的药代动力学曲线，对药物制剂内部采用独特的三维结构设计，可精准实现药物释放时间、部位和速率的程序化控制，还可对药物释放方式进行灵活组合，从而为需要高难度制剂技术的新分子药物产品开发提供解决方案，也可以通过改变药物的代谢动力学开发更具临床价值的改良型新药产品。
如低溶解度、低渗透性即BCS 4类的药物，其一次性释放后在体内的生物利用度很低，而加大剂量通常又会引起严重的毒副作用，但传统制剂手段不论是渗透泵技术还是无定型技术，实现这类药物的缓控释都存在较大困难。而三迭纪可根据产品治疗需要的PK曲线，利用MED 3D打印技术生产出多腔室药片结构，实现药品在体内的分阶段、分部位释放，从而在提高疗效、服用便利度的同时降低副作用。另外，三迭纪的MED 3D打印生产线，在产能、成本和数字化生产方面也具备一定的优势。其工艺过程无需制备线材，也没有二次加热。同时MED可有效实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送，为连续化进料和打印提供底层技术支持，因此可实现高效率、高通量的规模化生产，做到生产成本、效率可与传统缓控释产品比拟。同时，MED 3D打印可同时在药物制剂设计、制剂开发、生产制造和产品供应四方面实现数字化。制剂设计数字化即可使用计算机软件及模型，通过MED 3D打印技术对3D打印药片的尺寸、结构及处方组成等进行灵活设计。制剂开发数字化是将传统的长周期试错型制剂开发模式转变为可设计、可调控的数字化开发方式，能根据目标释药行为设计剂型结构和处方。同时，MED制药专用3D打印规模化产线可利用过程分析技术（PAT），如引入高精度相机、传感器等设备，对产品质量实时控制，无需太多人工参与，在提升产品质量同时又进一步降低生产成本。例如，药品的质检在传统生产模式下，只能采用抽检方式进行。而MED 3D打印规模化产线，可对每片药的生产过程做到实时数据记录，并反馈给数据中心，自动完成全部产品检验，行内称之为100% QC。而在产品供应阶段，MED的模块化产线设计和连续化生产方式可通过柔性生产来满足不同规模市场供应需求，其产能可在几十片到几千万片间灵活调整。因此，从产品IND申报直至上市都可采用同一套生产设备，另外也能同时匹配罕见病和常见病药物的生产。“由于工程学技术的突破，三迭纪的产能已能满足重磅药物全球供应的需求，目前可达到几千万片的年产能规模，未来还有进一步放大的潜力。”成森平介绍说，“三迭纪的设备分成不同的模块，因此产能大小可通过不同模块的排列组合来自由调节。不论是想做出几十片几百片的药片，还是实现几千万甚至上亿片的年产能，都可以像搭乐高积木那样把生产线搭建出来。”
目前，三迭纪已成为全球3D打印药物领域专利布局最完整且申请数量最多的机构，其改变了3D打印母技术和专利此前集中在欧美国家的情况。截止到2022年4月底，三迭纪的专利申请涵盖药物三维结构剂型设计、3D打印药物专有设备和3D打印数字化药物开发方法3大类22个专利家族156项专利申请，核心专利在中国、美国、欧洲和日本等10余个主要医药市场国家均有布局。事实上，药物3D打印最终实现并不容易，其面临技术和监管两大门槛，且两者互相交错。因此，从事药物3D打印的公司，需同时对3D打印设备的整机设计和制造、制药工艺和药物剂型设计所需的辅料研究、以及药物释放机制等多方面，具备独立研发和技术创新能力，其设备和工艺亦需满足各国法规监管要求。而单纯从事3D打印设备设计及生产的公司，通常缺乏对制药的深刻理解，对此难以驾驭。首先，开展药物3D打印的公司，需能按照药用材料、高精确度及不同生产工艺的要求，对生产设备进行自主设计和组装。其次，药物的制造材料与其他行业3D打印材料有很大区别，同时3D打印中药用辅料承担的功能及工艺参数也与传统制药差异较大，企业需要对药用辅料进行系统性研究。另外，药物3D打印参与者亦需具备药物新剂型研究能力，能够对3D打印药片，开展完整的结构制剂设计和研究。这当中涉及药学、材料科学、机械设计、软件开发等多学科多专业，且每个技术方向此前都没有成熟的模式可以借鉴，均需从头开始搭建科学研究体系。而技术开发逐渐成形后，还需通过产品注册申报与监管部门合作，共同制定新技术的法规和指南，并实现产品和技术的监管通关。三迭纪创始人、首席执行官成森平博士和联合创始人、首席科学官李霄凌教授，分别是连续创业者和药剂学方面的专家，同时团队成员拥有很多学科背景，因此彼此能够形成互补。监管层面总体对药物3D打印技术的发展还是表现出支持态度。比如，美国FDA于2014年成立新兴技术小组（Emerging Technology Team, ETT），帮助和鼓励医药行业实施创新技术，2017年FDA又发布促进新兴技术用于制药创新的行业指南，其中药物3D打印是重点支持的战略方向。国内监管部门也已关注到药物3D 打印技术的发展，2019年国家药审中心（CDE）专家即在期刊上发文展望3D 打印技术的应用前景及挑战，文中提到监管部门将不断完善相关法规，与业界共同推动3D 打印在制药行业的应用。2021年，CDE又发布关于公开征求ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》意见的通知，药物3D打印连续化生产技术也与此法规息息相关。三迭纪也表示，其与中美两国的监管部门沟通都较为顺畅，企业在递交3D打印药物产品临床研究申请时，需提前与监管部门对新技术进行沟通讲解，该过程没有遇到太大挑战，都在按计划推进。 从具体产品审批进度看，国外早期进展相对更快。Aprecia公司研发的Spritam于2015年获FDA批准上市，成为全球首个获批上市的3D打印药品。Aprecia采用的是粉末粘结3D打印技术（PB），其拥有的ZipDose技术平台可用于3D打印药品的大规模制造。Spritam的主要成分是抗癫痫药物左乙拉西坦，其仅需少量液体或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解时间约为1~15s，可满足有吞咽困难的癫痫患者的用药需求。此外国外还有德国默克、默沙东等多家公司加入3D打印药物开发，各自采用了不同的3D打印制造技术，但目前都处于早期技术探索阶段。三迭纪通过505(b)(2)途径向FDA递交IND申请的两款产品，均为瞄准跨国药企专利尚未到期的小分子重磅炸弹药物，同时利用公司程序化控制释放技术对原研产品进行改良。第一款产品是T19，于2021年1月获美国FDA临床研究许可。该产品的药代动力学曲线与类风湿关节炎症状的昼夜节律相匹配，患者睡前服药后，血药浓度会在清晨关节僵硬、疼痛、功能障碍等症状最严重时达到峰值，之后维持相对稳定的日间浓度。另一款产品T20，于2022年3月获得FDA临床研究许可。T20对标的是目前市场上销售额最高的一款抗凝药物，原研药的给药方案是一天两次，T20将此简化为一天一次给药，提高患者的用药顺应性，降低漏服带来的风险。T20的活性成分即是一种体内溶解度低、渗透性也较低的药物分子，采用一天一次的用药方案，其生物利用度存在挑战，原研公司此前也多次尝试。三迭纪将药片分为多个腔室，并根据药片在胃、肠不同段的吸收率分配各腔室剂量和释放时间，让一次给药即能达到原来两次给药相似的效果，同时增强了服用的便利性。此外，第三款产品T21也已于2021年12月获FDA临床试验申请前会议积极回复。T21是一款结肠靶向递送药物，该药物可精确递送到结肠局部发挥作用，从而大幅降低用药剂量及全身暴露引起的副作用，提高药物使用安全性，未来有望扩大原研产品的临床用药人群。目前，三迭纪的产品研发还在向更宽广的领域继续拓展。三迭纪的产品与它的商业模式相对应，分为自主研发全球T系列产品和可行性研究服务/合作开发D系列产品两种主要的商业模式。T系列即上述提到的T19、T20等，这部分产品由公司自主研发，计划在合适的时机寻找合作，对外许可全球权利。D系列产品则一开始即利用三迭纪的技术，与合作对象共同开发。根据三迭纪介绍，D系列产品有一部分属于未上市创新药，双方合作目的在于完成高难度制剂的开发，另外也有以寻找市场差异化为目的的505(b)(2)产品合作研发正在进行。而涉及的合作对象有跨国药企，也有来自中国的大型制药企业及生物技术公司。三迭纪将公司的发展分成为多个阶段。其中从2015~2019年是1.0阶段，属于公司的技术开发期，战略是知识产权驱动。公司从2020~2025年进入2.0阶段，这一阶段重点聚焦产品的开发和商业化拓展，秉承“开放战略”，通过开放技术资源，和全球药企进行合作，实现新兴技术的商业化，其中包括三个细分目标：利用先导产品完成技术概念验证，走通产品注册上市之路，以及从产品对外许可或技术授权中获得商业化认可，让大家看到新兴技术的商业化前景。“目前三项目标的落地均取得阶段性进展。在技术概念验证上，三迭纪的MED 3D打印生产线年产能已达数千万片，可以用于产品规模化生产；其次从去年开始，三迭纪已通过对外合作取得技术授权收入。接下来公司期待能走通监管道路，实现产品在美国、中国、欧洲等多个国家和地区上市”，成森平表示当下三迭纪正积极推进产品临床研究的进行，并与包括FDA、NMPA以及EMA在内的各国监管部门进行积极沟通。与此同时成森平已经开始畅想2026年开始的3.0阶段目标：“这一阶段会持续很长的时间，直至三迭纪成为一家具有全球影响力的智能制药公司。” 
